Биологическая роль производных адамантана и других каркасных углеводородов

Введение

Адамантан — химическое соединение, насыщенный трициклический мостиковый углеводород с формулой C10H16. 
Пространственное расположение атомов углерода в молекуле адамантана такое же, как и в кристаллической решетке алмаза.
Адамантан является родоначальником гомологического ряда семейства углеводородов алмазоподобного строения — диамантана, триамантана и т.д. На основе химии адамантана возникла и развилась одна из областей современной органической химии — химия органических полиэдранов.
Производные адамантана нашли практическое применение в качестве лекарственных препаратов, обладающих различной биологической активностью. Многие производные адамантана обладают противовирусной активностью, антипаркинсонической активностью, что делает данную тему актуальной в современной фармацевтической науке. Также на основе адамантана разработаны полимерные материалы и композиции с улучшенными эксплуатационными свойствами, термостабильные смазочные материалы.
Целью работы является изучение биологической роли производных адамантанаи других каркасных углеводородов (кубана и призмана).
Для достижения цели я поставила перед собой такие задачи:
1. описать общую характеристику адамантана, его строение и способы получения;
2. пронализировать биологическое значение производных адамантана;
3. изучить применение производных адамантана в фармакологии, на примере противовирусных препаратов — Ремантадина и Адапромина, а также противопаркинсонических препаратов — Мидантана и Глудантана;
4. описать, как производные адамантана влияют на агрегацию тромбоцитов;
5. раскрыть роль производных адамантана в технике;
6. выяснить биологическую роль производных кубана и призмана.
1 Общее понятие об Адамантане
Адамантан — каркасное соединение, трициклодекан С10 Н16, все кольца которого находятся в особой конформации, напоминающей обычное кресло. Адамантан принадлежит к числу трициклических нафтенов мостикового типа (рис. 1).

Рис. 1. Структура молекулы адамантана.
Молекула его состоит из трёх конденсированных циклогексановых колец в конформации кресла. Пространственная модель молекулы адамантана – высокосимметричная конструкция с малой поверхностью и незначительными силами межмолекулярного взаимодействия в кристаллической решётке. Из всех трициклических углеводородов адамантан наиболее устойчив, что объясняется тетраэдрической направленностью связей всех атомов углерода и их фиксированным положением.
Пространственная модель молекулы адамантана — высокосимметричная конструкция с малой поверхностью и незначительными силами межмолекулярного взаимодействия в кристаллической решетке. Из всех трициклических углеводородов адамантан наиболее устойчив, что объясняется тетраэдрической направленностью связей всех атомов углерода и их фиксированным положением. Адамантан и его производные обладают оригинальными химическими и биологическими свойствами .
Пространственное расположение атомов углерода в молекуле адамантана такое же, как и в кристаллической решетке алмаза. Обычно это изображают одним из следующих способов: Биологическая активность производных адамантана обусловлена симметрией и объемностью пространственного строения, значительной липофильностью его жесткого углеводородного каркаса, что позволяет легко проникать через липидный слой биологических мембран.
Модификация органических соединений значительно изменяет биологическую активность, нередко усиливая ее. С помощью метода спиновых меток было показано, что адамантан, попадая в липидный бислой, способен разрушать гексагональную упаковку метиленовых групп, характерную для двойного слоя фосфолипидов, и нарушать осевое расположение алкильных цепей фосфолипидов, модифицируя тем самым функциональные свойства клеточных мембран. Недостаточное количество в нефти адамантана (в тонне содержится всего несколько граммов) не позволило сразу провести масштабные исследования его свойств, в том числе и биологических. Поэтому остро встал вопрос о синтезе соединения.
В 1960 г. фирма “Дюпон” (США) запатентовала процесс, в результате которого выход адамантана составлял 42 %, что сделало возможным проведение исследований как его химических, так и биологических свойств, а также синтеза производных.
Единственный известный природный источник адамантана — нефть. Содержание этого углеводорода в нефти составляет всего 0,0001—0,03 % (в зависимости от месторождения), вследствие чего такой способ получения адамантана является экономически невыгодным.
Для получения этого углеводорода в лабораторных условиях в настоящее время используют метод Шлейера.
Димер циклопентадиена (который является вполне доступным соединением) подвергается каталитическому гидрированию, после чего изомеризуется в адамантан в присутствии катализатора — кислоты Льюиса. Адамантан является вполне доступным химическим соединением. Стоимость одного грамма у различных фирм-производителей не превышает одного доллара США.


2. Биологическая роль производных адамантана
Перспективность применения производных адамантана обуславливается набором специфических свойств: относительно большой размер адамантильного радикала (его диаметр составляет 5А), высокая липофильность (растворимость в неполярных растворителях), конформационная жесткость. Последние два свойства особенно важны при создании новых лекарственных препаратов.Введение

адамантильного радикала повышает, в целом, термическую стабильность вещества и его стойкость к окислению и радиационному облучению, что важно, в частности, при получении полимеров со специфическими свойствами.
Все это стимулировало широкомасштабный поиск новых лекарственных препаратов, полимерных материалов, присадок к топливам и маслам, взрывчатых веществ, жидких ракетных топлив, неподвижных фаз для газожидкостной хроматографии на основе производных адамантана.
Сейчас сам адамантан не используется, но ряд его производных находит широкое применение.
Производные адамантана как физиологически активные вещества находят широкое применение с 70-х годов XX века.
Биологическая активность производных адамантана обусловлена симметрией и объёмностью пространственного строения, значительной липофильностью жёсткого углеводородного каркаса адамантана, что позволяет им легко проникать через биологические мембраны.
Поэтому модификация органических соединений с помощью адамантильного радикала значительно изменяет их биологическую активность, нередко усиливая её. С помощью метода спиновых меток было показано, что адамантан, попадая в липидный бислой, способен разрушать гексагональную упаковку метиленовых группировок, характерную для двойного слоя фосфолипидов, и нарушать осевое расположение алкильных цепей фосфолипидов, модифицируя тем самым функциональные свойства клеточных мембран.
Принимая во внимание важность порядка расположения метиленовых групп липидов биологических мембран как фактора функционирования связанных с мембранами ферментов, можно отметить косвенное влияние адамантана на их активность.
На данный момент синтезировано более 1000 новых производных адамантана. Фармакологическое изучение показало наличие среди них веществ, обладающих выраженной психотропной, иммунотропной, противовирусной, курареподобной, антикаталептической, противоаллергической активностями, а также соединений, влияющих на ферментативную систему печени

. Амиды адамантанкарбоновых кислот проявляют антибактериальную активность.
Есть данные о результатах модификации молекулы энкефалина аминокислотами ряда адамантана. Введённый в положение 5 молекулы энкефалина (S)-адамантилаланин придаёт опиоидному пептиду резистентность по отношению к ферментам, легко разрушающим немодифицированный энкефалин (химотрипсин, проназа, нейтральная протеаза, термолизин).
Показано, что физиологической активностью обладают азотсодержащие производные. Первым в медицинскую практику в 1966 г. вошёл гидрохлорид 1-аминоадамантана, обладающий противовирусной активностью в отношении штаммов вирусов типа А2, его фирменные названия: мидантан, симметрел, амантадин. Эти препараты используются для профилактики респираторных заболеваний, т. к. обладают способностью блокировать проникновение вируса в клетку. Предполагают, что данные препараты способны работать на начальных этапах репродукции вируса, блокируя синтез вирусоспецифичных РНК. Противовирусная активность некоторых аминопроизводных адамантана связана с их способностью ингибировать ПКС. Ремантадин (полирем, флумадин), как липофильное слабое основание способен повышать рН эндосомального содержимого и препятствовать депротеинизации вируса.
В клинической практике для лечения вирусных заболеваний применяются также такие препараты, как ацикловир (виролекс, герпесин, зовиракс, лизавир, суправиран), диданозин, фоскарнет (триаптен), ганцикловир (цимевен), ламивудин, рибавирин (виразол, рибамидил), ставудин, трифлуридин, видарабин, зальцитабин (хивид), зидовудин (азидотимидин, ретровир). Однако, у большинства этих препаратов относительно узкий спектр противовирусного действия, их недостатком является наличие разнообразных побочных реакций, появление резистентных штаммов вирусов и др.
Противовирусной активностью в отношении штаммов вирусов типа А2 обладают и производные алкиладамантанов: 1-гидрокси-3,5диметил-7-этиладамантан, 1-метокси-3,5диметиладамантан, которые, в отличие от мидантана, показали высокую противовирусную активность и в отношении штаммов strains of rhino viruses и herpes simplex. Ряд гидрокси-, галоген- и меркаптопроизводных амидов адамантана тоже обладают противовирусной активностью.
Показано, что амантадин способен препятствовать развитию очагов саркомы на зародышевой культуре, другие производные адамантана могут служить снотворными средствами, антималярийными препаратами, инсектицидами. В экспериментах с использованием ВИЧ-инфицированных человеческих лимфобластоидных клеток показано, что некоторые производные адамантана обладают анти-ВИЧ-активностью.
Мидантан используется в неврологической клинике для лечения болезни Паркинсона и паркинсонического синдрома. Подобную активность проявляют хлорангидриды 3,5,7-алкилзамещённых 1-аминоадамантанов, некоторые из которых обладают антагонистическими дофамину свойствами. Некоторые четвертичные аммониевые основания с 2-адамантильным радикалом способны действовать как миорелаксанты периферического действия (курареподобная активность).
Производные 1-аминоадамантана и 3,3-диамино-1,1-диадамантила противокаталептически активны, бактериостатическое влияние оказывают адамантанкарбоновые кислоты и фосфаты адамантантиолов и их производных. Диалкиламиновые эфиры адамантантиокарбоновой кислоты проявляют бактерицидную, фунгицидную, гербицидную активность. Натриевая соль β-(1-адамантан)-пропионовой кислоты обладает желчегонным действием. 1-адамантиламмоний-β-хлорэтилоксаминоат и некоторые другие производные адамантана типа 1-AdCH2OCH2CH(OH)CH2NRR΄ обладают анестезирующим действием.
Антибактериальное действие, сравнимое с антибактериальным препаратом 5-нитро-8-гидроксихинолином, оказывают N-(нитрофенил)-адамантил-карбоксамиды и адамантилзамещённые N-(1-метилпиридиний) йодиды.
Замещенные амиды адамантанкарбоновой кислоты могут служить снотворными средствами.Введение

адамантильного остатка в 2-оксинафтохинон приводит к получению антималярийных препаратов. Адамантиламиноспирты и их соли обладают выраженным психостимулирующим действием и при этом мало токсичны. Некоторые N-(адамант-2-ил)анилины проявляют нейротропную активность, а биологическая активность N-(адамант-2-ил)гексаметиленимина проявляется по отношению к паркинсоническому синдрому.
Перфторированный адамантан применяется в качестве компонента искусственной крови. Есть данные об антиагрегационной способности производных адамантана по отношению к различным путям агрегации тромбоцитов.


2.1 Производные адамантана, влияющие на агрегацию тромбоцитов
Ярко выраженная липофильная природа каркасного углеродного фрагмента адамантана обуславливает высокую биологическую активность его производных.Введение

в молекулу производного высоколипофильного радикала усиливает его взаимодействие с гидрофобными областями рецепторных молекул.
Показано влияние модифицированных адамантильных и амидных фрагментов амидов N-[(адамантоил-1)-фенил]-антраниловой кислоты на 5-НТ2 рецепторы тромбоцитов человека: снижение их АДФ- и серотонин-индуцированной агрегации. Кроме того, известно, что сродство к данным рецепторам обусловлено наличием объёмного адамантильного заместителя. Была предположена биологическая активность ряда 1-адамантанкарбоксамидов в качестве антагонистов 5-НТ2 рецепторов тромбоцитов. Высокоспецифическое сродство к изучаемым рецепторам и мощный антиагрегационный эффект был подтверждён и in vitro и in vivo для (S)-N-{1-[2-(4-флуорофенил)этил]пирролидин-3-ил}-1адамантанкарбоксамид гидрохлорид гидрата (10-(S), Y-39241).
Ряд синтезированных адамантильных производных гетерофункциональных соединений проявил свойства антагонистов и синергистов серотонина при исследовании их влияния на серотонин-индуцированную агрегацию тромбоцитов человека
Влияние производных адамантана на серотонин-индуцируемую агрегацию тромбоцитов человека определяется их структурой и взаимным расположением атомов в молекуле.
Производные адамантана оказывают различное действие на индуцируемую агрегацию тромбоцитов человека, что является следствием их способности влиять на функционирование разных тромбоцитарных рецепторов, но ни одно из исследуемых соединений не способно самостоятельно индуцировать агрегацию тромбоцитов (не имеют свойств агонистов).
Усиливающее влияние 2-[N-(1-адамантоил)амино]-1-метилпиридиний иодида наиболее выражено при серотонин-индуцируемой агрегации тромбоцитов, что обусловлено его способностью усиливать сродство серотонина к своим рецепторам со свойствами ионных каналов, почти не влияя на сродство к гликопротеиновым рецепторам (синергист серотонина).
N-(1-адамантилацетил)-4-аминопиридин и 3-(1-адамантанкарбоксамидо-этил)индол усиливают агрегацию тромбоцитов, индуцируемую и серотонином, и адреналином, и АДФ, увеличивая эффективность одного из этапов функционирования гликопротеиновых рецепторов, общего для всех типов этих рецепторов.
N-(1-адамантоил)-D,L-гистидин, напротив, эффективно замедляет серотонин-индуцируемую агрегацию тромбоцитов, блокируя проведение сигнала активации серотонином (антагонист серотонина).
4-адамантанкарбоксамидо-этилбензоат способствует замедлению агрегации тромбоцитов, индуцируемой и АДФ, и серотонином, не влияя при этом на адреналин-индуцируемую агрегацию.

2.2 Ремантадин и Адапромин –  производные адамантана, проявляющие противовирусную активность
Ремантадин (1-адамантил-1-этиламина гидрохлорид)
Представляет собой белый кристаллический порошок, горький на вкус