Th1 тип иммунного ответа.

Введение

Прежде всего, перед изучением антигеннезасимой дифференцировки В-лимфоцитов необходимо рассмотреть основные понятия и термины.
В-лимфоциты являются истинными иммунокомпетентными клетками. Главной отличительной особенностью В-лимфоцитов является наличие на их поверхности В-клеточных рецепторов (BCR), за счет которых реализуется способность В-лимфоцитов распознавать антигены. При этом в отличие от антигенраспознающих рецепторов Т-лимфоцитов BCR способен связываться с нативными антигенами. Таким образом, В-лимфоциты не требуют презентации предварительно переработанного антигена в комплексе с HLA.
По структуре BCR представляет собой молекулу иммуноглобулина, встроенную в мембрану В-лимфоцита. Как и любая мономерная молекула иммуноглобулина, BCR состоит из 4 полипептидных цепей: двух легких L-цепей и двух тяжелых H-цепей.
Активация В-лимфоцитов усиливается при участии дополнительных корецепторных молекул: СD21 (CR2-рецептор комплемента 2-го типа), CD19 и CD81. СD – это единая система номенклатуры антигенных маркеров клеток иммунной системы. Перечисленные корецепторные молекулы являются одновременно и маркерами В-лимфоцитов.Наиболее важным из них является СD21, так как он присущ всем В-лимфоцитам.
Реаранжировка генов – это процесс перестройки генов В-клеточного рецептора.
Антигеннезависимый этап дифференцировки В-лимфоцитов происходит в структурах костного мозга. Выделяют несколько стадий дифференцировки B-лимфоцитов от стволовой клетки и общего лимфоидного предшественника до зрелых клеток, которые в дальнейшем выходят из костного мозга, мигрируют в селезенку и лимфатические узлы, где происходит антигензависимый этап дифференцировки В-лимфоцитов.

ГЛАВА 1. ФОРМИРОВАНИЕ BCR

Развитие В-лимфоцитов в эмбриональном периоде происходит в печени (у человека с 8-9-й недели развития), в постнатальном периоде – в красном костном мозге. Основным процессом дифференцировки В-лимфоцитов является формирование полноценного антигенраспознающего ВСR. Главная задача дифференцировки – создание многообразия ВСR, имеющих различную антигенную специфичность, т.е. различные антигенсвязывающие участки, комплементарные множеству антигенов, существующих в природе. Популяция В-лимфоцитов имеет клональную структуру: антигенраспознающие рецепторы формируются таким образом, что на каждой клетке формируется уникальный по специфичности рецептор, передающийся дочерним клеткам. В результате пролиферации такой клетки формируется клон лимфоцитов, способный распознать единственный антиген, а вся совокупность клонов способна распознавать все возможные антигены. Таким образом, клоны лимфоцитов отличаются по специфичности антигенраспознающих рецепторов. В процессе антигеннезависимой дифференцировки формируется множество клонов В-лимфоцитов, образующих антигенный репертуар

.
Основой формирования многообразия BCR является реаранжировка (перестройка) генов, кодирующих строение BCR. В геноме предшественников B-лимфоцитов отсутствуют в готовом виде гены, кодирующие вариабельные домены иммуноглобулинов. Имеются несколько групп зародышевых генов, кодирующих структуру легких и тяжелых цепей. На различных хромосомах расположены гены, которые кодируют легкие и тяжелые цепи. Гены, которые кодируют тяжелые цепи, расположены на четырнадцатой хромосоме и имеют в своем составе широкий ряд С-генов, которые кодируют постоянные домены молекулы антител, и V-генов (с D-, V- и J-сегментами). Легкая цепь κ кодируется генами, которые расположены на 21-й хромосоме, легкая цепь λ – генами, которые расположены на 22-й хромосоме. Сегменты V (вариабельный), D (разнообразия) и J (соединительный) исходно разделены большими генетическими расстояниями, в процессе реанжировки генов происходит удаление части генетического материала, разделяющего эти фрагменты. При этом из серии зародышевых V-генов в перестройку случайным образом вовлекается только один ген, что в основном и определяет специфичность рецептора данной клетки. С-гены, кодирующие константные домены, перестройке не подвергаются.
Можно подсчитать, что в результате реанжирования генов образуется более 2,5 млн вариантов антигенраспознающих рецепторов (табл. 1).
Существуют и другие дополнительные механизмы формирования рецепторов, еще больше величивающие количество вариантов, такие как Р- и N-вставки, соматическая гепермутабельность V-генов и др.
Перестройка зародышевых генов и объединение сегментов V, D и J осуществляются специальными ферментами – рекомбиназами RAG1 и RAG2.

Табл. 1. Комбинаторное разнообразие антигенсвязывающих участков иммуноглобулинов, возникающее в результате реанжировки зародышевых генов тяжелых и легких цепей иммуноглобулинов

Генные сегменты Тяжелые цепи Легкая цепь κ Легкая цепь λ

Количество генных сегментов у человека
V 51 40 30
D 27 - -
J


Комбинаторное разнообразие соединения V-D-J сегментов 51 х 27 х 6 = 8262 40 х 5 = 200 30 х 4 = 120
Разнообразие комбинации легких и тяжелых цепей 8262 х (200 х 120) = 2,64 х 106

ГЛАВА 2. ЭТАПЫ ДИФФЕРЕНЦИРОВКИ В-ЛИМФОЦИТОВ

На стадии ранней про-В-клетки происходит экспрессия генов, которые активируют рекомбинацию. В этом процессе участвуют ферменты RAG1 и RAG2. Далее гены тяжелых цепей BCR поддаются реанжировке. На этой стадии начинается образование μ-цепей и их стартовое появление в цитоплазме клетки. Затем μ-цепи появляются в форме пре-BCR и на мембране. Пре-BCR состоит из истинной μ-цепи и фальсифицированной легкой цепи, которая лишена V-сегмента.
В формировании и осуществлении функций BCR большое значение имеют корецепторные молекулы CD79, а именно Іg-альфа и Ig-бета, которые до экспрессии тяжелой μ-цепи появляются на клеточной мембране.
Развитие В-клеток на различных этапах зависит последовательности сборки и экспрессии BCR